皇甫规到任后，一条一条上奏他们的罪行，分类处理，有的免去官职，有的处以极刑。
羌人听说皇甫规实行善政，很快就来归附，沈氏大豪滇昌、饥恬等十余万人，也向皇甫规投降。
延熹五年（162年）五月，鸟吾羌攻汉阳、陇西、金城，被诸郡兵打败。
十一月，滇那羌攻武威、张掖、酒泉，被陇西太守孙羌率郡兵打败。
皇甫规持符节监关西军以来，取得多次胜利，还督乡里，也没有私惠，对于坏人坏事，还举报不少，但他对宦官深恶痛绝，不与他们来往。
于是朝廷内外都怨恨他，一起诬陷皇甫规收买群羌，使他们假降。
汉桓帝刘志听信谗言，多次下诏，责问皇甫规。
皇甫规害怕自己不免被害，于是上书申诉说：“四年之秋，戎丑蠢动作乱，自西州到了泾阳，旧都恐惧惊骇，朝廷西顾。明诏不以我愚驽，令我紧急带军上道。幸亏皇上威灵，得以大振国命，羌戎诸种大大小小，叩头归服，我当即移书军营及郡守，勘问他们杀了多少，受降多少，节省费用，一亿以上。我认为这是忠臣应尽的责任，不敢说有什么功劳。并且认为任何以片言只字自述微功都是可耻的。
但是，与前辈的损将折兵相比，庶几可以免于罪悔了。以前我到州界，先奏郡守孙儁，其次是属国都尉李翕以及督军御史张禀。我回师南征，又上奏凉州刺史郭闳、汉阳太守赵熹，揭发他们的罪恶，证据确凿，加以死刑。这五个臣子，他们的支党到处都有，其余县令，下至小吏，所连及的，又有百余。吏托报将的仇怨，儿子想复父亲的耻辱，车载礼物，怀粮步走，交结豪门，大肆毁谤，说我私自报答诸羌，送他们钱财货物。如果我以私财相送，我家里连担石的储蓄也没有，如果送的东西是公家的，那就有文书簿籍可以查考。使我迷惑不解的，真正如诽谤我的人所说，前代还把王嫱（王昭君）送给匈奴，把细君公主嫁给乌孙。现在我只费千万，怀柔叛羌。这是良臣的才略，兵家所贵，这有何罪，负了什么义，违背了什么理呢？自永初以来，将出不少，复军五次，动用资财巨亿。而师还的日子，车载珍宝，封印完全，送入权门。于是名成功立，大加爵封。
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现在我回督本土，检举劾察诸郡，与亲戚朋友断绝往来，杀辱故旧，大家诽谤我，暗害我，这是情理之中的。我虽然陷于有罪，廉洁的事没有人知道，马上就要死去，可耻可痛实在太深了。《传》称‘鹿死不择音’，我也顾不上什么了，谨轻率地略上。”
汉桓帝被皇甫规说服，没有追究，但这年冬天，还是将他征召回朝廷任议郎。
按照皇甫规的功劳，理应封爵，中常侍徐璜、左悺借机向皇甫规索贿，被皇甫规拒绝。
徐璜等人十分生气，就把原来诬陷他的那些事又提出来说，将他交官吏审讯。
官属想为皇甫规收集一些钱财谢罪，皇甫规不听。
最后，有关部门按余寇没有扫清为由，将皇甫规交廷尉问罪，判为输左校服劳役。
这一错误判决，引发中国历史上有记载的第一次学生运动，诸公及太学生张凤等三百多人到朝廷为他申诉，正巧遇上大赦，皇甫规才放还家中。 copyright www.jirehuo.com
为平羌患，东汉朝廷又征召皇甫规任度辽将军。
皇甫规到营几个月后，上书推荐中郎将张奂接替自己，说：“我听说人无不变的风俗，政治有治有乱，兵没有所谓强兵弱兵，而将却有能力强的，有能力差的。中郎将张奂，才气与谋略都极好，大家都认为他应当正位元帅。如果说我还可以担任军事，愿给我一个散官，作为张奂的助手。”
东汉朝廷批准了他的请求，以张奂代为度辽将军，皇甫规为使匈奴中郎将。
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延熹六年（163年），羌人的势力更加强盛，凉州几乎沦陷。
冬天，东汉朝廷再次任命段颎为护羌校尉，乘驿马日夜兼程赶赴任所上任。
段颎到任后，连续出击当煎、勒姐等羌人部落，均获胜利。
延熹七年（164年）春，封眀、良多、滇那等部落首领三百五十五人，率领三千部落，到段颎军前投降。
当煎、勒姐部落撤退后重新集结，这年冬天，段颎率兵一万余人将其击败，斩杀其首领，杀死俘虏四千多人。
延熹八年（165年）春，段颎又进击勒姐羌，斩首四百余级，投降的有二千多人。
夏天，段颎进击在湟中的当煎羌，战败，被围困三天。
段颎采用隐士樊志张的计策，悄悄在黑夜出兵，击鼓还战，大破羌军，杀虏几千人。
这一年，段颎穷追猛打，辗转山谷间，从春天到秋天，无日不战，羌军因此又饥又困，各自逃散，转而向北去侵略武威一带。
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段颎击败西羌，共斩首二万三千级，俘获数万人，马牛羊八百万头，一万多部落投降。
永康元年（167年），东羌与先零羌五六千骑攻掠关中，围祋栩（今陕西耀县），掠云阳（今陕西淳化西北），当煎等各部落集合四千多人，想进攻武威，段颎又追击至鸾鸟（今甘肃武威南），彻底击败他们，斩杀其主帅，斩首三千余级，西羌从此平定。
同年四月，先零羌攻三辅，连下两营，杀死一千多人。
张奂派司马尹端、董卓二人率兵进击，大败羌人，斩其首领，俘羌人万余人，三辅重获安定。
张奂申请把他的家由边郡敦煌渊泉迁到内地弘农华阴（今陕西华阴），得到朝廷特许。
董卓因功获得赏赐九千匹缣，拜郎中，崭露头角。
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东羌先零等自从大败征西将军马贤以后，东汉朝廷不能征讨，经常侵扰三辅，虽然度辽将军皇甫规、中郎将张奂连年招降，总是投降了，又反叛。
汉桓帝刘志于是下诏问段颎：“先零东羌为恶反叛，而皇甫规、张奂各拥精兵，不能按时平定。想要你带兵东讨，不知怎样才合适，可不可以提出些策略呢？”
段颎上言说：“臣看到先零东羌虽然多次叛变，但已经大约有二万个部落向皇甫规投降。谁好谁恶，已经分清，剩下的寇虏不多了。现在张奂迟迟不前进，可能是怕敌寇外离内合，派兵前往，那些已投降的就会惊恐。并且他们自冬到春，集结驻扎不散，人马疲乏病弱，这是一种自亡的形势，只要抓紧招降，可以不发一兵而制服强大的敌人。臣认为，狼子野心，不容易用恩德结纳，他们走投无路时，虽然降服，但一收兵，他们又会骚动起来。只有用长矛挟胁白刃加在他们的颈上，他们才会害怕。估计东种所剩三万多部落，靠近塞内，道路平坦，没有燕、齐、秦、赵纵横的形势，但他们长时间骚扰并州、凉州，累次侵犯三辅，西河、上郡，已经各自迁入塞内，安定、北地又单薄危险，从云中、五原，西至汉阳二千多里，匈奴、种羌已全部占领。这好比毒瘤暗疾，留在胁下，如果不加诛灭，很快就会壮大。现在如果用骑兵五千，步兵一万，车三千辆，二三年的时间，完全可击破他们，平定他们，也不用担心用费五十四亿。这样，就可以使群羌破尽，匈奴长服。迁入塞内郡县的，可以返回本土。臣想永初年间，诸羌反叛，十有四年了，用费二百四十亿。永和末，又经七年，用八十多亿。花了这么多金钱与时间，还没有杀尽，余孽再起，到如今还在为害，现在如果不暂时疲劳民众一点，那么就永远无安宁之日。臣愿意竭尽驽钝之才，敬候节命调度。”
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汉桓帝十分赞赏，完全听从他的上言。